质子重离子放疗中的挑战

　　质子重离子医院综合网：目前对质子重离子的物理特性的研究已经非常透彻，从Bragg发现质子重离子的布拉格峰效应到1946年Wilson提出使用质子重离子治疗肿瘤患者的想法，再到现在全球各地的质子重离子医院，约束质子重离子技术发展的并不是物理层面的认识，而是在其临床试验、生物学效应和应用技术发展方面。

　　质子和重离子放疗的有效性一直缺乏足够的病患数据来支撑，没有大量直接的临床试验结果证明质子重离子对正常组织的良好保护可以增加肿瘤患者的生存率。同时在生物学效应方面，不同肿瘤细胞和正常组织细胞下质子重离子辐照的相对生物效应数据仍非常匮乏，目前只有重离子放疗开展较早的日本在这方面进行了大量基础实验得到了许多重要的原始数据，如不同肿瘤细胞的氧增强比，分次照射肿瘤细胞存活率。这些基础数据可以用于蒙特卡罗模拟的参数优化，大大提高计算精度。在PTCOG可以查询到目前针对质子重离子放疗的临床试验清单，临床试验研究的肿瘤种类囊括大部分常见肿瘤，如儿童肿瘤、肺部肿瘤和头颈部肿瘤等。

　　2016年质子放疗临床试验列表(节选自PTCOG网站)[7]2016年美国MD安德森医院针对肺部肿瘤、头颈部肿瘤以及前列腺肿瘤开展了大量临床试验。其数量约占该院所有质子放疗临床试验的一大半。针对肺部肿瘤的临床试验主要涉及质子放疗的再照射问题(已经接受过全剂量照射，如复发病人)、非小细胞肺癌中化疗与质子放疗联合治疗效果、寻找质子放疗中的日照射最大剂量以及质子放疗是否具有减轻放射性肺炎发生率和肿瘤复发率的优势。针对头颈部肿瘤的临床试验主要涉及IMPT和IMRT治疗口腔癌的疗效差异，质子治疗与IMRT治疗食管癌疗效差异以及口腔鳞状细胞癌患者接受质子治疗或经口腔机器人手术后症状和活动水平。针对前列腺肿瘤的临床试验主要涉及质子放疗后患者的生活品质和超分割质子放疗的疗效和安全性。可见临床试验目前还停留在光子放疗和质子放疗的比较或者观察质子治疗后症状的阶段，针对于质子治疗的相关基础试验还有很长的路要走，这份工作的工作量非常巨大，在目前质子重离子设备数目仍非常有限的情况下，对我们而言是一个很大的挑战。

　　因为肿瘤患者的摆位、呼吸等的影响会导致许多不确定性，质子或重离子放疗中很难确保束流能够很好地打到指定位置，而一旦有偏差，质子重离子的精准特性反而成了一种不足，必然导致正常组织过照射而一部分肿瘤未得到照射。如果发生这类问题，那么质子重粒子放疗的优势将大大削弱。在传统光子放疗中我们可以使用影像引导的技术来减少这类不确定性。但是目前质子放疗下的影像引导技术还尚不成熟。大部分的技术都停留在二维图像引导的阶段。Hua C等人[9]利用天花板安装的机器人C臂CBCT系统进行图像引导质子治疗。该套成像系统采用190°质子门架装置和具有6个自由度机器人患者定位器对病人的质子放疗进行体积图像引导。机器人臂安装在天花板上具有相当的灵活性。同时Kv X射线管和43x43cm平板成像器安装到旋转C形环上，并同心耦合到C形臂上。C形臂和机器人臂在成像期间处于静止状态，这有助于保持较高的位置精度。该系统图像导航精度可到达小于1mm(3D向量)，并能自动3D-3D配准人性头骨和盆腔体模。

　　如何实现在质子重离子放疗时进行影像引导是目前亟待解决的一个问题。但是更为紧迫的一个技术瓶颈在于如何实现质子重离子放疗机器的小型化。目前在美国质子治疗的平均报销额度在35917美元左右，中国上海质子重离子医院的费用在20~30万元左右[3]。而治疗费用之所以如此之昂贵，原因就在于医院建设投资成本巨大，如果能实现质子重离子治疗机器小型化，那么治疗费用就能大大降低，越来越多的病人会选择使用质子重离子放疗来治愈癌症。随着病人数目的增加，相关的临床试验随即可以开展来开发新技术或是得到基础的生物学效应数据。 质子重离子小型化的研究成果主要有Tomo-Proton和ProTom。Tomo-Proton采用美国劳伦斯国家实验室研究设计的介质壁加速器技术。DWA使用快速变换的高压传输线在高梯度绝缘子(HGI，High Gradient Insulating)加速管中产生脉冲电场，利用交替绝缘体和导体的方法和短脉冲时间可以实现高电场梯度。

　　光导转换器的材料主要是SiC或GaN，因为为了实现较高的电场梯度，转换器必须能够在很强的电场应力下工作，而上述两种材料的体积击穿强度需要200MV/m以上。光导转换器用于初始化输出电压和在束流管中产生强电场。HGI由环状导体层和绝缘层交替排列组成，该结构可以抑制材料中初始电子的发射，所以能够形成很强的电场，中间为真空用于带电粒子的加速和运输。粒子源用于产生待加速的带电粒子。Blumleins由大量脉冲生成线构成，用于初始化输出电压，脉冲生成线主要由2条或以上传输线组成。 介质壁采用高压梯度绝缘体来防止高电场应力，使得质子治疗加速器可以正常运行而不发生短路。该技术可以在不使用约束磁铁的条件下，利用1m长的加速管可将质子加速到100MeV。同时加速质子的能量由加速管的感生电场和加速长度决定，因此质子能量可以根据治疗计划改变实现IMPT的功能。Tomo-Proton计划采用2m长介质壁，最高可以将质子加速到200MeV，足以满足大部分肿瘤患者的放疗需求。

　　Tomo-Proton原型机，采用DWA技术，拉弧式IMPT治疗。机架包含一台多排螺旋CT机，可在治疗前进行CT扫描，实现影像引导下的质子调强治疗。除了Tomo-Proton之外，质子重离子小型化的另一代表就是ProTom公司和MIT核科学实验室合作设计建造的一套质子放疗设备[6]。该设备融合了笔形束扫描技术，能够实现三维调强质子放疗。有了IMPT，质子放疗中将不再需要准直器和补充器，大大优化了放疗流程。ProTom采用同步加速器加速质子，但是加速器尺寸大大缩小，其最大直径小于5m，可以安装在大多数医院，而不需要特意建设质子医院，就可以实现质子放疗的目的[8]。ProTom可以提供的质子束流能量范围在30~330MeV(±0.15%)之间，加速到最大能量(330MeV)只需要1s。束流提取效率约80%，平均能耗在50kW左右，最大能耗为100kW。加速器总质量仅有15吨。在束流输送方面，垂直扫描频率可达200Hz，扫描幅度为100mm，水平方向扫描频率1Hz，扫描幅度为700mm。主要结构和普通质子放疗加速器相同，主要由注入器、同步加速器和扫描磁铁组成。