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 回天乏术的小细胞肺癌

  小细胞肺癌(SCLC)是一种侵袭性的、难以治疗的癌症类型,约占全部肺癌病例的13-15%。晚期SCLC的5年生存率仍然低于5%,该类患者群体的临床治疗选择非常有限。据估计,每年确诊超过23.4万例SCLC患者。目前SCLC治疗领域最常用的分期系统为的SCLC分期系统:如果肿瘤局限于一侧胸腔(包括其引流的区域淋巴结,如同侧肺门、纵隔或锁骨上淋巴结)且能被纳入一个放射治疗野即为局限期(LD),如果肿瘤超出局限期范围即为广泛期(ED),其中前者约占1/3,后者占2/3。

  质子重离子治疗综合网指出:吸烟是肺癌的主要危险因素,SCLC与吸烟关系密切。根据对1970-1999年世界范围内吸烟与肺癌的汇总分析,肺癌与吸烟强度(吸烟量)和持续时间呈正相关,与SCLC的关系最为明显。

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  过去几十年中SCLC发生的分子机制的研究较多,提示SCLC的发生可能包含多种基因的参与。有研究认为抑癌基因p53、RB基因(视神经母细胞瘤基因),癌基因Bcl-2基因、Myc基因, PI3K/AKT/mTOR信号转导途径等均与SCLC的发病有一定关系。一般认为小细胞肺癌起源于支气管粘膜或腺上皮内的Kulchitsky细胞(嗜银细胞),属APUD瘤。也有人认为其起源于支气管粘膜上皮中可向神经内分泌分化的干细胞。

  小细胞肺癌是肺癌中分化最低,恶性程度最高的一型。多发生于肺中央部,生长迅速,转移较早。光镜下,癌细胞小而呈短梭形或淋巴细胞样,胞浆少,形似裸核。癌细胞密集成群排列,由结缔组织加以分隔,有时癌细胞围绕小血管排列成团。电镜观察超微结构,瘤细胞胞浆中含有典型的轴样神经内分泌颗粒,但颗粒的量多少不等,并证明和5-HT及ACTH有关。从免疫组织化学研究看,瘤细胞对NSE,5-HT,CgA,另有部分病例(10%)对Sy呈阳性反应,证明小细胞癌具有神经内分泌的功能。另外,在同一肿瘤中同时对CK和EMA呈阳性免疫组织化学反应。

  小细胞肺癌早期可无症状,诊断时最常见的症状为乏力(80%)、咳嗽(70%)、气短(60%)、体重下降(55%)、疼痛(40-50%)、咯血(25%)。肿瘤如直接侵犯胸膜、肋骨或胸壁,会引起不同程度的胸痛。如肿瘤侵犯胸膜,则产生不规则的钝痛或隐痛。肿瘤压迫肋间神经,胸痛可累及其分布区。上腔静脉综合征多为上腔静脉受压迫或较少见的腔内瘤栓阻塞所致,表现为颜面、颈部、上肢水肿,颈静脉怒张,胸前部淤血及静脉曲张,可伴头晕、头涨、头痛。当肿瘤侵犯或压迫食道是,会引起吞咽困难。气管食管瘘或喉返神经麻痹引起饮水或进食流质食物时呛咳不可避免。当肿瘤直接压迫或转移至淋巴结压迫喉返神经是会出现声音嘶哑。位于肺上尖部的肺癌称为肺上沟癌(Pancoast癌),当压迫颈8、胸1交感神经干,出现典型的Horner综合征,患侧眼睑下垂、瞳孔缩小、眼球内陷、同侧颜面部与胸壁无汗或少汗;侵犯臂丛是出现局部疼痛、肩关节活动受限,称为Pancoast综合征。由于肿瘤阻塞气道引起的、在同一部位可以呈反复发作的炎症,亦称作阻塞性肺炎。肿瘤肺外表现包括非特异性全身症状,如乏力、厌食、体重下降,另还包括副肿瘤综合征。

  小细胞肺癌是一种比较独特的肺癌亚型。顾名思义,形态学上看,其癌细胞比较小,与非小细胞肺癌相比,小细胞肺癌细胞个头虽小,但活动能量大更易早期转移,尤其是脑转移的比例较高,大约三分之二患者在确诊时已经处于晚期;病情发展更快,生物学行为更差。这一特点决定了其治疗方案不同于非小细胞肺癌,小细胞肺癌治疗更强调全身治疗。因此,全身化疗是小细胞肺癌重要的治疗手段,手术并非主要治疗手段,可以联合或序贯以放疗,对于不到5%的仅限于肺实质内的早期患者考虑手术治疗。局限期SCLC以同步放化疗或化疗、放疗序贯治疗为主,同步放化疗优于序贯治疗,同步放化疗应尽早,并应给予预防性全脑放疗,预防性全脑放疗对生存的益处显著。广泛期SCLC以化疗为主,择期行局部或转移灶治疗。按照TNM分期T1-2N0M0的患者经纵隔镜或外科分期证实者可行手术切除,即使是达到完全切除的患者术后亦需行化疗。

  放疗和EP方案联合是目前局限期小细胞肺癌治疗方法最佳的方案,特别是,放疗早期参与明显优于晚参与,一般临床上在化疗开始后1-2周期后,即给予放疗,这样能达到比较满意的效果。广泛期小细胞肺癌不推荐常规胸部放疗,因为不改善生存。放疗还可以应用于预防和治疗脑转移、脊髓压迫以及上腔静脉综合征等等。但如果是远处转移灶完全缓解的广泛期小细胞肺癌,胸部病灶的同期化放疗可能有生存受益。

  小细胞肺癌治疗对于化疗很敏感。在治疗局限期小细胞肺癌时,大约有40%~70%患者的病灶完全消失,广泛期小细胞肺癌也可以获得20%完全缓解。美国制药巨头艾伯维(AbbVie)近日在2016年第52届美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布了实验性药物Rova-T一项Ia/Ib期临床研究的数据。数据显示,Rova-T单药治疗SCLC的确定总缓解率(ORR)为39%,临床受益率(病情稳定或更好)为89%。此外,Rova-T在复发/难治性二线和三线患者群体中的一年生存率(OS)为32%。近年来,一些新药和新的联合化疗方案被应用于小细胞肺癌的治疗,包括伊立替康、紫杉醇、异环磷酰胺、拓扑替康、吉西他滨、洛铂、氨柔吡星、培美曲塞等等,单药或联合化疗,提供了更多的选择,也为病人提供更多的希望和机会。

  然而,目前小细胞肺癌局限期平均生存(MS)12-20个月,5年生存率(SR)10-20%;广泛期MS 7-12个月,5年SR小于2%。小细胞肺癌的治疗水平在近30多年来处于平台期,仅在同步放化疗和全脑预防性放疗方面取得了一些进展,小细胞肺癌初治时的分期、规范的治疗依然是突破关键。

 
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